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Antibiotikaresistenzen bei anaeroben Bakterien gelten mittlerweile nicht mehr als seltenes oder vereinzeltes Phänomen. In den letzten Jahrzehnten haben klinisch relevante Anaerobier Resistenzmechanismen entwickelt und verbreitet, die mehrere wichtige Klassen von Antibiotika betreffen, darunter Beta-Laktame, Clindamycin, Metronidazol, Carbapeneme und Tetracycline.
Für mikrobiologische Labore und medizinisches Fachpersonal, welche für die Behandlung anaerober Infektionen zuständig ist, wird es immer wichtiger zu verstehen, wie Resistenzen entstehen, sich ausbreiten und sich auf die klinische Praxis auswirken.
Diese Themen wurden in unserem jüngsten Webinar unter der Leitung von Dr. Alida C.M. Veloo, Wissenschaftlerin am Institut für Medizinische Mikrobiologie und Infektionsprävention des Universitätsklinikums Groningen (UMCG), ausführlich behandelt. Ihre Arbeit hat unser Verständnis der Antibiotikaresistenz bei klinisch relevanten anaeroben Bakterien, insbesondere innerhalb der Gattungen Bacteroides und Prevotella, erheblich erweitert.
Auf einen Blick:
- Die Resistenzraten bei Anaerobiern steigen weiter an
- Der horizontale Gentransfer treibt die Ausbreitung von Resistenzen voran
- Konjugative Transposons erleichtern den Genaustausch
- Eine Resistenz gegen Metronidazol ist keine Ausnahme mehr
- Es treten zunehmend Mechanismen der Carbapenem-Resistenz auf
- Es werden immer häufiger multiresistente Anaerobier gemeldet
Warum Antibiotikaresistenzen bei Anaerobiern von Bedeutung sind
Anaerobe Bakterien machen einen wesentlichen Teil der normalen menschlichen Mikrobiota aus und spielen sowohl für die Gesundheit als auch für Krankheiten eine wichtige Rolle. Sie kommen besonders häufig im Magen-Darm-Trakt und in der Mundhöhle vor, wo dichte mikrobielle Gemeinschaften ideale Bedingungen für den Genaustausch schaffen.
In der Vergangenheit waren viele klinisch relevante Anaerobier zuverlässig empfindlich gegenüber gängigen antimikrobiellen Wirkstoffen. Im Laufe der Zeit haben sich die Resistenzmuster jedoch erheblich verändert.
Bei den Bacteroides-Bakterien hat sich die Resistenz gegen Penicillin aufgrund der Bildung von Beta-Laktamasen weit verbreitet. Die Resistenz gegen Clindamycin hat erheblich zugenommen, während Berichte über Resistenzen gegen Metronidazol und Carbapeneme (Antibiotika, die traditionell als hochwirksam gegen anaerobe Erreger gelten) immer häufiger dokumentiert werden.
Auch wenn die Resistenzraten bei einigen Wirkstoffen nach wie vor niedriger sind als bei anderen, verdeutlicht der allgemeine Trend die zunehmende Anpassungsfähigkeit anaerober Bakterien und die Bedeutung einer kontinuierlichen Überwachung.
Für klinisch-mikrobiologische Labore unterstreichen diese Entwicklungen die Bedeutung einer genauen Artenbestimmung, von Empfindlichkeitstests und der kontinuierlichen Überwachung lokaler Resistenzmuster.
Das Mikrobiom als Reservoir für Resistenzgene
Eines der zentralen Themen der Diskussion war die Rolle des menschlichen Mikrobioms als Reservoir und Austauschnetzwerk für Gene der Antibiotikaresistenz.
Anaerobe Bakterien machen mehr als 95 % der Bakterienpopulation im Dickdarm aus. Dadurch entsteht ein Umfeld, in dem eine große Anzahl von Mikroorganismen auf engstem Raum koexistiert, was umfangreiche Möglichkeiten für genetische Interaktionen bietet.
Der durch die Exposition gegenüber Antibiotika (sei es durch klinische Anwendung, Verschreibung in der ambulanten Versorgung oder aus Umweltquellen) entstehende Selektionsdruck begünstigt das Fortbestehen und die Verbreitung von Resistenzdeterminanten.
Zwar werden steigende Resistenzraten oft mit dem Verbrauch antimikrobieller Wirkstoffe in Verbindung gebracht, doch sind die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen ebenso wichtig. Resistenzen entstehen nicht einfach durch spontane Mutationen, sondern werden häufig durch den Austausch mobiler genetischer Elemente zwischen Bakterien erworben.
Dieser als horizontaler Gentransfer bezeichnete Prozess hat sich zu einem wesentlichen Treiber für die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen bei anaeroben Arten entwickelt.
Konjugative Transposons und die Ausbreitung von Resistenzen
Ein zentraler Schwerpunkt des Vortrags von Dr. Veloo war die Rolle konjugativer Transposons, insbesondere von CTnDOT-ähnlichen Elementen, die in Vertretern der Ordnung Bacteroidales vorkommen.
Diese mobilen genetischen Elemente sind bemerkenswert, da sie nicht nur Antibiotikaresistenzgene enthalten, sondern auch die Mechanismen, die für ihre eigene Übertragung zwischen Bakterienzellen erforderlich sind.
Das am besten charakterisiertes Beispiel ist das tetQ-haltige CTnDOT-Element, das eine Tetracyclin-Resistenz verleiht.
Wenn Bakterien, die CTnDOT tragen, geringen Konzentrationen von Tetracyclin ausgesetzt werden, wird eine Regulationskaskade ausgelöst. Dies führt zur Exzision des Transposons aus dem Chromosom und ermöglicht dessen Übertragung auf benachbarte Bakterien durch Konjugation. Wichtig ist, dass CTnDOT nicht isoliert arbeitet.
Andere mobile genetische Elemente, die sich in derselben Bakterienzelle befinden, können während des Transferprozesses gewissermaßen „mitfahren“. Während der Konjugationsapparat einen Transferkanal zwischen Spender- und Empfängerzelle aufbaut, können zusätzliche Resistenzdeterminanten mobilisiert und gleichzeitig übertragen werden.
Dieser Mechanismus schafft die Voraussetzungen dafür, dass sich mehrere Resistenzgene gemeinsam ausbreiten, was die Entstehung multiresistenter Stämme beschleunigt.
Dieses Phänomen trägt dazu bei, zu erklären, wie sich Resistenzmerkmale rasch in mikrobiellen Gemeinschaften ausbreiten können und warum die Exposition gegenüber einem einzigen antimikrobiellen Wirkstoff die Resistenz gegenüber mehreren Wirkstoffklassen beeinflussen kann.
Wichtige Resistenzmechanismen bei klinisch relevanten Anaerobiern
Im Rahmen des Webinars wurden mehrere wichtige Resistenzgene und -mechanismen erörtert.
Beta-Lactam-Resistenz
Eine Beta-Lactam-Resistenz bei Anaerobiern steht häufig im Zusammenhang mit der Bildung von Beta-Lactamasen.
Das cfxA-Gen kommt häufig auf mobilen genetischen Elementen vor und kodiert für eine Beta-Laktamase, die Beta-Laktam-Antibiotika hydrolysieren kann.
Ein weiteres wichtiges Gen, cepA, kommt häufig in Isolaten von Bacteroides fragilis der Division I vor und trägt ebenfalls zur Beta-Lactam-Resistenz bei. Im Gegensatz zu cfxA wird cepA in der Regel chromosomal kodiert und ist typischerweise nicht mit mobilen genetischen Elementen assoziiert.
Die weitverbreitete Verbreitung dieser Gene hat maßgeblich dazu beigetragen, dass anaerobe Krankheitserreger zunehmend resistent gegen Penicillin werden.
Carbapenem-Resistenz
Die Carbapenem-Resistenz ist im Vergleich zu anderen Resistenzphänotypen nach wie vor relativ selten, stellt jedoch aufgrund der Bedeutung von Carbapenemen bei der Behandlung schwerer Infektionen ein erhebliches klinisches Problem dar.
Bei Bacteroides fragilis steht die Carbapenem-Resistenz in erster Linie im Zusammenhang mit dem cfiA-Gen, das für eine Metallo-Beta-Laktamase kodiert.
Interessanterweise führt das bloße Vorhandensein von cfiA nicht zwangsläufig zu einer klinisch bedeutsamen Resistenz. Die Expression hängt häufig von der Insertion spezifischer Insertionssequenz-Elemente (IS-Elemente) stromaufwärts des Gens ab, was die Transkription und die Enzymproduktion drastisch steigern kann.
Dies verdeutlicht einen wichtigen Grundsatz im Zusammenhang mit der Antibiotikaresistenz: Das Vorhandensein eines Resistenzgens lässt nicht immer auf eine phänotypische Resistenz schließen. Regulatorische Mechanismen können für die Bestimmung der klinischen Empfindlichkeit ebenso wichtig sein.
Weitere Metallo-Beta-Laktamase-Gene, darunter auch ccrA, wurden zudem bei Arten wie Bacteroides xylanisolvens nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass die Mechanismen der Carbapenem-Resistenz möglicherweise vielfältiger sind als bisher angenommen.
Metronidazol-Resistenz
Metronidazol gilt seit langem als Eckpfeiler der Therapie bei anaeroben Infektionen. Allerdings werden zunehmend Resistenzen bei klinisch relevanten Erregern gemeldet.
Der am besten bekannter Mechanismus betrifft die nim-Genfamilie, deren Gene für 5-Nitroimidazol-Reduktasen kodieren.
Diese Enzyme hemmen die Aktivierung von Metronidazol und verringern die Bildung toxischer Zwischenprodukte, die für die Abtötung der Bakterien verantwortlich sind.
Ähnlich wie bei der cfiA-vermittelten Resistenz hängt die Expression der nim-Gene möglicherweise vom Vorhandensein von Insertionssequenzelementen ab, die die Transkription verstärken.
Obwohl eine Resistenz gegen Metronidazol nach wie vor relativ selten ist, stellt ihr Auftreten langjährige Annahmen hinsichtlich der allgemeinen Empfindlichkeit anaerober Bakterien infrage und unterstreicht die Notwendigkeit, weiterhin wachsam zu bleiben.
Resistenz gegen Clindamycin und Tetracyclin
Eine Resistenz gegen Clindamycin wird häufig mit dem ermF-Gen in Verbindung gebracht, während eine Tetracyclin-Resistenz oft durch das tetQ-Gen vermittelt wird.
Beide Gene sind oft mit mobilen genetischen Elementen verbunden, was Möglichkeiten für eine Verbreitung durch horizontalen Gentransfer eröffnet.
Wichtig ist, dass Resistenzgene, die eine Resistenz gegen mehrere Klassen von Antibiotika verleihen, innerhalb desselben Bakterienstamms koexistieren können, was die Wahrscheinlichkeit einer Multiresistenz erhöht.
Neue Erkenntnisse zu multiresistenten anaeroben Erregern
Eines der wichtigsten Anliegen, das während der Präsentation hervorgehoben wurde, war die zunehmende Identifizierung multiresistenter anaerober Isolate.
Beispiele aus den Niederlanden zeigten Isolate, die sowohl gegen Metronidazol als auch gegen Meropenem resistent waren. Diese Stämme stammten von verschiedenen Patienten, aus unterschiedlichen klinischen Einrichtungen und geografischen Regionen, was darauf hindeutet, dass die Multiresistenz nicht auf einen einzelnen Ausbruch oder ein epidemiologisches Cluster beschränkt ist.
Genomische Analysen ergaben das Vorhandensein mehrerer Resistenzdeterminanten, die häufig auf mobilen genetischen Elementen übertragen werden, die zwischen Bakterien übertragen werden können.
Diese Befunde veranschaulichen die kumulative Wirkung von Resistenzakquisitionsmechanismen, die über einen längeren Zeitraum hinweg wirken.
Anstatt dass einzelne Resistenzgene unabhängig voneinander entstehen, können Bakterien durch aufeinanderfolgende Transferereignisse ganze Pakete von Resistenzdeterminanten erwerben, wodurch Stämme mit zunehmend komplexen Resistenzprofilen entstehen.
Auswirkungen auf Diagnostik und Laborarbeit
Die zunehmende Vielfalt der Resistenzmechanismen hat wichtige Auswirkungen auf Diagnoselabore.
Fortschritte bei Technologien wie der MALDI-TOF-Massenspektrometrie und der Gesamtgenomsequenzierung haben die Möglichkeiten zur Identifizierung anaerober Bakterien und zur Charakterisierung von Resistenzdeterminanten erheblich verbessert.
Dr. Veloo erörterte, wie MALDI-TOF anhand charakteristischer Spektralunterschiede dabei helfen kann, cfiA-positive und cfiA-negative Bacteroides fragilis-Isolate voneinander zu unterscheiden.
Genomische Methoden bleiben jedoch unverzichtbar, um zu verstehen, ob Resistenzgene aktiv exprimiert werden, und um die für ihre Verbreitung verantwortlichen mobilen genetischen Elemente zu identifizieren.
Da Resistenzmechanismen immer komplexer werden, könnte die Kombination von phänotypischen Empfindlichkeitstests mit molekularen und genomischen Ansätzen für eine umfassende Resistenzüberwachung zunehmend an Bedeutung gewinnen.
Ausblick: Die Ökologie der Resistenzen verstehen
Ein besonders zum Nachdenken anregender Aspekt der Diskussion betraf die ökologischen Folgen des Austauschs von Resistenzgenen innerhalb des Darmmikrobioms.
Angesichts der großen Verbreitung von Bacteroidetes im menschlichen Magen-Darm-Trakt und der Häufigkeit mobiler genetischer Elemente bei diesen Organismen stellt der Darm ein äußerst aktives Umfeld für den Transfer von Resistenzgenen dar.
Die Exposition gegenüber antimikrobiellen Wirkstoffen kann potenziell einen umfangreichen Austausch mobiler Elemente und Resistenzdeterminanten zwischen Bakterienpopulationen auslösen.
Eine wichtige offene Frage ist, inwieweit Resistenzgene, die ihren Ursprung in anaeroben Bakterien haben, auf aerobe Krankheitserreger von klinischer Bedeutung übertragen werden können.
Das Verständnis dieser Wechselwirkungen wird für künftige Maßnahmen zum verantwortungsvollen Umgang mit antimikrobiellen Wirkstoffen sowie für die Vorhersage der weiteren Resistenzentwicklung in mikrobiellen Gemeinschaften von entscheidender Bedeutung sein.
Wichtigste Erkenntnisse
- Die Antibiotikaresistenz bei anaeroben Bakterien nimmt über mehrere Antibiotikaklassen hinweg weiter zu.
- Der horizontale Gentransfer ist ein wesentlicher Faktor für die Ausbreitung von Resistenzen innerhalb anaerober mikrobieller Gemeinschaften.
- Konjugative Transposons wie CTnDOT erleichtern die Ausbreitung von Resistenzgenen zwischen Bakterien.
- Metronidazol- und Carbapenem-Resistenzen sind zwar noch relativ selten, stellen jedoch klinisch bedeutsame, aufkommende Probleme dar.
- Mobile genetische Elemente können mehrere Resistenzdeterminanten gleichzeitig übertragen und fördern so die Multiresistenz.
- Fortschrittliche Identifizierungs- und Genomtechnologien verbessern das Verständnis der Resistenzmechanismen und der Epidemiologie anaerober Bakterien.
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